星形胶质细胞中SOAT1的失调在阿尔茨海默病中驱动血脑屏障功能障碍和神经炎症

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，以记忆丧失和认知功能下降为特征，其复杂机制包括淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块形成、tau蛋白缠结以及血脑屏障（BBB）的显著功能障碍。新出现的证据表明，胆固醇代谢，尤其是星形胶质细胞中的胆固醇代谢，在AD发病机制中起关键作用。与AD相关的几个基因，包括与胆固醇代谢相关的基因，在星形胶质细胞中高表达，而星形胶质细胞对维持大脑稳态至关重要。然而，星形胶质细胞中胆固醇稳态失调与BBB功能障碍、神经炎症和神经元变性有关。胆固醇虽然对细胞功能至关重要，但在细胞内过量时可能有害。为防止细胞损伤，多余的游离胆固醇在内质网中被甾醇O-酰基转移酶（SOAT1）酯化，形成胆固醇酯储存在脂滴中。在AD患者的星形胶质细胞中观察到SOAT1表达失调导致脂滴过度积累，提示脂质代谢与BBB功能障碍之间存在关键联系。利用单细胞RNA测序的研究揭示了AD中星形胶质细胞脂质代谢的显著改变，突出了异常脂滴积累的星形胶质细胞亚群。脂滴在代谢过程受损时可积累至毒性水平，而APOE4等位基因等遗传因素可能加剧这种失调。星形胶质细胞中脂滴的过度积累破坏正常细胞功能，包括膜完整性和BBB维持，并可促进神经炎症，加剧神经元损伤。为探讨SOAT1在BBB破坏中的作用，我们采用体外BBB模型分析SOAT1表达对神经血管单元功能的影响。结果显示，星形胶质细胞中SOAT1过表达显著增加BBB通透性，导致外周炎症因子浸润大脑增加。为进一步评估靶向SOAT1的治疗潜力，我们对5×FAD和APOE4/4 AD小鼠给予SOAT1抑制剂K604。该治疗显著降低BBB通透性和神经炎症。5×FAD脑切片的空间代谢组学分析显示血管周围区域脂质代谢的明显改变，进一步提示神经血管环境中脂质代谢改变有助于AD病理。总之，这些发现表明SOAT1阳性星形胶质细胞在AD的BBB功能障碍和神经炎症中发挥关键作用，靶向SOAT1可能是恢复BBB完整性和减轻疾病进展的有前景的治疗策略。