乳酸诱导的巨噬细胞HMGB1乳酰化促进脓毒症相关急性肾损伤中中性粒细胞胞外陷阱的形成

背景：中性粒细胞在脓毒症相关急性肾损伤（SAKI）中发挥关键作用，SAKI是一种常见且危及生命的器官衰竭并发症。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）调节炎症反应和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成。本研究旨在探讨HMGB1乳酰化是否促进NET形成并加重SAKI。方法：收集健康志愿者和SAKI患者的静脉血样本。采用盲肠结扎穿刺法建立SAKI小鼠模型。建立了巨噬细胞来源外泌体与中性粒细胞的共培养体系。分离并鉴定了巨噬细胞来源的外泌体。利用ELISA、免疫荧光染色、免疫共沉淀和Western blotting测定蛋白水平。结果：SAKI患者中，血乳酸水平升高与HMGB1水平升高相关。在小鼠模型中，乳酸增加HMGB1表达，促进NET形成，并加重SAKI。乳酸刺激M1巨噬细胞分泌外泌体，导致细胞质中HMGB1的积累和释放。此外，乳酸促进巨噬细胞中HMGB1的乳酰化，触发中性粒细胞线粒体DNA的释放，并激活环状GMP-AMP合酶/干扰素基因刺激因子通路。结论：本研究揭示乳酸诱导的巨噬细胞HMGB1乳酰化通过cGAS/STING通路在SAKI中促进NET形成。这些发现提示HMGB1可能成为SAKI治疗干预的潜在靶点。