巨噬细胞来源的SPP1通过与成纤维细胞相互作用加重病毒性心肌炎中的心肌损伤

背景：病毒性心肌炎（VMC）是一种由病毒感染触发的心肌炎症性疾病，涉及病原相关损伤和免疫介导损伤。然而，VMC的确切免疫病理机制仍不清楚。方法：我们对CVB3诱导的VMC急性期小鼠心脏进行了单细胞RNA测序。在手动注释细胞类型后，通过细胞比例变化、定制基因集模块评分和CellPhoneDB对巨噬细胞进行功能分析。利用体外间接共培养实验，研究了巨噬细胞来源的SPP1对心脏成纤维细胞的影响。在小鼠中进行巨噬细胞耗竭和SPP1表达抑制，以研究巨噬细胞来源的SPP1对VMC小鼠心脏功能、炎症水平和心肌损伤的影响。结果：我们的数据揭示，巨噬细胞是VMC急性期浸润心脏的主要免疫细胞，特别是高表达Spp1的巨噬细胞亚群（Spp1+巨噬细胞），其具有外周血单核细胞的特征。在VMC期间，Spp1+巨噬细胞与成纤维细胞广泛通信，且SPP1促进成纤维细胞转化为高表达Ccl2/Ccl7的炎症表型。这进而增加了单核细胞向心脏的趋化。此外，VMC早期部分耗竭巨噬细胞可减轻小鼠心肌炎症和心肌损伤。抑制SPP1可减少心脏巨噬细胞浸润，减轻心肌炎症，并改善VMC小鼠的心脏功能。结论：我们的发现提示Spp1+巨噬细胞能够自我招募，且巨噬细胞来源的SPP1通过促进成纤维细胞高表达Ccl2/Ccl7加重心肌免疫损伤。我们的研究增进了对VMC发病机制的理解，并为VMC的潜在免疫治疗提供了新见解。