肝脏特异性敲除碳水化合物反应元件结合蛋白抑制高脂饮食诱导小鼠模型中的肝癌发生

转录因子碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）已成为肝脏葡萄糖和脂质代谢的关键调节因子。ChREBP活性增加涉及促癌的PI3K/AKT/mTOR信号通路，诱导异常脂质生成，从而促进肝细胞癌（HCC）的发生。然而，在高脂饮食（HFD）诱导的小鼠模型中，ChREBP相关肝癌发生的分子发病机制尚未被探索。雄性C57BL/6J（WT）和肝脏特异性（L）-ChREBP-KO小鼠从4周龄开始分别喂食HFD或对照饮食12、24和48周。在喂养期结束时，对小鼠进行灌注，肝脏组织用福尔马林固定、石蜡包埋、切片，并进行组织学和免疫组织化学分析。使用血清和冷冻肝组织进行生化和基因表达分析。与对照组相比，喂食HFD的小鼠从第8周起体重显著增加（p < 0.05）。在48周HFD组中，WT和L-ChREBP-KO小鼠的肝重与体重比也显著增加（p < 0.05）。HFD小鼠随着时间的推移逐渐出现肝脂质积累，24周小鼠脂肪含量增加20-30%，48周时进一步发展到80-100%的脂肪积累。饮食来源以及脂肪生成途径在转录和蛋白水平上的表达增加共同诱导了HFD组的脂肪变性和脂肪性肝炎。此外，HFD喂养的WT小鼠表现出显著高于L-ChREBP-KO小鼠的炎症反应。增强的脂肪生成、糖酵解、持续性炎症以及AKT/mTOR通路的激活共同导致显著的代谢紊乱，从而促进WT小鼠HCC的发生和发展。相比之下，肝脏中ChREBP的缺失导致HFD组肝细胞增殖减少，这在L-ChREBP-KO小鼠中显著促进了肝癌发生的抑制和HCC发生率的降低。我们目前的研究表明，长期HFD喂养有助于NAFLD/NASH的发生，进而进展为WT小鼠的HCC发展。总之，肝脏ChREBP缺失可改善肝脏炎症和代谢改变，从而抑制NASH驱动的肝癌发生。