大黄素通过激活Nrf2/HO-1/GPX4信号并抑制铁死亡在体内外减轻重症急性胰腺炎相关急性肺损伤

背景：重症急性胰腺炎（SAP）具有高发病率、复杂危险的病程和许多并发症，包括严重的肺部并发症。SAP相关的急性肺损伤（SAP-ALI）由于其高死亡率，对外科医生来说仍是一个重大挑战。因此，迫切需要更有效的治疗方法。大黄素（EMO）在治疗许多难治性疾病方面显示出巨大潜力。然而，其在SAP-ALI中的保护机制仍需进一步阐明。本研究旨在探讨EMO对SAP大鼠和肺泡上皮细胞肺损伤的保护作用，特别关注经典的铁死亡途径。方法：在体内研究中，将40只SD大鼠平均分为五组：假手术（SO）组、通过胆胰管逆行注射5%牛磺胆酸钠（STC）制备SAP组、SAP+EMO组（建模后经灌胃给予EMO）、SAP+ML385组（核因子E2相关因子2（Nrf2）的抑制剂）、SAP+ML385+EMO组。在体外研究中，肺泡上皮A549细胞系暴露于脂多糖（LPS）并用EMO处理，同时使用ML385抑制Nrf2的表达。通过组织学检查和分子实验评估胰腺和肺组织损伤。使用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清和细胞上清液中促炎细胞因子、Fe2+及相关氧化应激指标的水平。采用实时聚合酶链反应（PCR）、Western blot（WB）和免疫荧光检测肺组织或A549细胞中相关mRNA和蛋白的表达。结果：研究结果表明，抑制Nrf2表达加剧了SAP引起的炎症反应和SAP-ALI的病理改变。大黄素治疗通过激活Nrf2/血红素加氧酶-1（HO-1）/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）信号通路逆转了这种病理变化。此外，这些结果还表明，EMO与ML385的作用相反，抑制了铁死亡反应，表现为体内外谷胱甘肽（GSH）和GPX4水平上调，丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、Fe2+和活性氧（ROS）水平下调。结论：我们的结果表明，EMO在体内和体外均能有效抑制铁死亡，同时调节Nrf2/HO-1/GPX4信号通路，从而提供对SAP-ALI的保护。