COMMD3通过ATOX1-ATP7A-LOX轴调节铜代谢以促进多发性骨髓瘤进展

背景：多发性骨髓瘤（MM）是一种以浆细胞克隆性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，其中髓外骨髓瘤（EMM）是一种侵袭性形式，涉及超越骨髓的恶性浸润。铜代谢对于肿瘤增殖和转移至关重要，其中铜代谢MURR1结构域（COMMD）蛋白调节这些过程并维持铜稳态。铜稳态失调导致癌症进展，包括MM，铜水平升高与疾病侵袭性和不良预后相关。本研究探讨COMMD3在介导MM细胞进展中的作用，特别是其对铜代谢的影响。方法：对骨髓和髓外样本进行了全面的生物信息学分析，以确定COMMD3的表达，并通过体外和体内功能实验进行验证。MM细胞系RPMI8226和MM1S经过慢病毒转染以实现COMMD3的过表达和敲低。对COMMD3敲低细胞进行RNA测序以鉴定差异表达基因。功能实验测量了细胞增殖、迁移、凋亡和铜代谢，并使用非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷γ（NSG）小鼠异种移植模型进行体内验证。结果：COMMD3表达升高与MM患者的髓外骨髓瘤和不良预后相关。COMMD3促进MM细胞增殖和迁移，调节细胞内铜水平，可能通过ATOX1-ATP7A-LOX铜代谢相关通路。ATOX1高表达与更差结局相关，抑制ATOX1可废除COMMD3的作用。结论：本研究强调了COMMD3在MM进展中的关键作用，特别是通过ATOX1-ATP7A-LOX轴。这些发现提供了对EMM机制的见解，并将COMMD3定位为潜在的治疗靶点。未来研究需要在更大的临床队列中验证这些发现，并阐明COMMD3与铜代谢蛋白之间的精确分子相互作用。