SPTLC1对2型糖尿病的影响

背景：尽管多个基因的众多单核苷酸多态性与2型糖尿病（T2D）的风险有关，但具有强家族史的T2D的单基因缺陷尚不清楚。SPTLC1是遗传性感觉和自主神经病变的致病基因，该病与糖尿病周围神经病变在临床上重叠。脂肪细胞特异性敲除SPTLC1的小鼠表现出葡萄糖耐量和胰岛素敏感性受损。因此，有必要研究SPTLC1突变在具有强家族史的成年发病T2D中的作用。目的：分析SPTLC1突变对具有强家族史的成年发病T2D的作用。方法：通过对一名T2D患者及其家庭成员进行全外显子组测序分析，鉴定出SPTLC1中的一个意义未明变异。使用生物信息学分析评估突变的影响、SPTLC1在T2D中的罕见变异基因水平关联，以及GSE25724中人胰岛中SPTLC1 mRNA与T2D的关系。还在人胚胎肾（HEK）293细胞中测试了SPTLC1的G371R对炎症细胞因子特征和细胞凋亡的影响。结果：在一个T2D家系中鉴定出SPTLC1的一个单核苷酸变异（c.1111G>A: p.G371R）。通过隐马尔可夫模型和孟德尔临床适用致病性软件的序列分析预测该变异为有害变异。这种致病性可能源于氨基酸性质的不同。在HEK 293T细胞中，SPTLC1的p.G371R诱导了肿瘤坏死因子-α的表达和细胞凋亡的百分率。同时，SPTLC1的罕见变异基因水平关联也提示T2D的高风险（总体比值比=2.4968，P=0.0164）。来自GSE25724的数据显示，T2D人胰岛中SPTLC1 mRNA表达较低（P=0.046），并且与胰岛素mRNA表达水平降低相关（Spearman r=0.615，P=0.025）。结论：本研究将SPTLC1 p.G371R突变归类为来自具有强家族史T2D的成年发病T2D患者的可能致病性突变。关键词：凋亡、糖尿病周围神经病变、基因突变、炎症、SPTLC1、2型糖尿病。核心提示：具有强家族史的2型糖尿病（T2D）的单基因缺陷尚不清楚。我们从一位有家族史的成年发病T2D患者中鉴定出SPTLC1 p.G371R突变可能为致病性突变。该突变在人胚肾293T细胞中诱导肿瘤坏死因子-α的表达和细胞凋亡百分率。此外，来自加速药物合作T2D知识的数据显示SPTLC1罕见变异基因水平关联与T2D风险呈正相关。这项研究为理解T2D的病理学提供了新的视角。