慢性甲基苯丙胺暴露期间β-连环蛋白的减少导致内皮形态改变、屏障通透性增加和认知障碍

慢性甲基苯丙胺（METH）暴露诱导的认知障碍与神经退行性疾病具有相似性，并与血脑屏障（BBB）功能障碍相关。然而，在METH暴露期间β-连环蛋白在维持BBB完整性中的潜在作用仍未被探索。在本研究中，通过Y迷宫和新物体识别测试评估了慢性暴露于甲基苯丙胺2周和4周的小鼠的认知障碍。Gd-DTPA和伊文思蓝渗漏试验显示海马中BBB的破坏，而慢性METH暴露2周和4周显著降低了β-连环蛋白及其转录调控蛋白claudin5的水平。此外，各种神经损伤相关蛋白，如APP、Aβ1–42、p-tau（Thr181）和p-tau（Ser396），以及神经炎症相关蛋白，如IL-6、IL-1β和TNF-α，在慢性METH暴露后水平升高。此外，血浆分析显示p-Tau（总）、神经丝轻链和GFAP水平升高。体外实验表明，暴露于METH导致bEnd.3和hcmec/D3细胞的细胞活性和连接性呈剂量依赖性和时间依赖性降低。此外，β-连环蛋白水平降低并改变亚细胞定位，从细胞膜转移到细胞质和细胞核。发现β-连环蛋白的过表达可减轻METH诱导的内皮毒性和连接减弱。上述发现强调了β-连环蛋白在内皮细胞中的关键参与，在慢性METH暴露诱导的BBB破坏中，从而为处理METH相关的脑血管功能障碍和认知障碍提供了一个潜在的新靶点。