FOXO3a-BAP1轴调控蛛网膜下腔出血后早期脑损伤中的神经元铁死亡

蛛网膜下腔出血（SAH）是一种严重且常见的疾病，约占急性卒中病例的10%。BRCA相关蛋白1（BAP1）属于泛素C末端水解酶（UCHs）家族，在细胞代谢和细胞死亡中发挥重要作用，但其在SAH后早期脑损伤（EBI）中的作用仍需进一步研究。叉头盒蛋白O3a（FOXO3a）是一种参与神经系统细胞功能和存活的转录因子，包括氧化应激反应和神经元死亡。本研究旨在探讨FOXO3a和BAP1在SAH后EBI发病机制中对神经元铁死亡的影响。在本研究中，BAP1的过表达显著抑制了GPX4的表达，并加重了SAH后神经元的脂质过氧化和铁死亡程度。BAP1通过H2Aub调节SLC7A11启动子的转录水平。FOXO3a可以通过转录调控BAP1来影响SLC7A11和GPX4的水平，并介导SAH后的脂质过氧化和神经元铁死亡。沉默FOXO3和BAP1显著改善了SAH小鼠的神经功能缺损和脑水肿，并减少了氧化应激损伤。SAH后，BAP1可以通过UCH结构域直接结合位于FOXO3a蛋白中的FKH-DBD+NLS结构域，并通过K48位点介导FOXO3a蛋白的去泛素化，以维持FOXO3a的稳定性。我们的研究结果阐明了FOXO3a和BAP1在体内和体外对SAH后SLC7A11相关铁死亡的影响，并且抑制FOXO3a-BAP1轴可以显著减轻SAH后EBI中的神经元损伤和铁死亡。