重复轻度创伤性脑损伤后大鼠神经、行为和血液生物标志物的短期与长期变化——潜在的生物学性别依赖性效应

引言：慢性创伤性脑病（CTE）是一种由重复轻度创伤性脑损伤（rmTBI）引起的进行性神经退行性疾病。CTE的诊断需求迫切，但迄今为止只能在死后确认。早期诊断这种疾病的新方法对于推动新型治疗策略向临床转化至关重要。多项研究已找到合适的候选生物标志物，但结果并不明确。由于生物学性别被认为是一个主要的混杂因素，我们探讨了性别在实验性rmTBI后CTE样进展过程中如何影响行为和候选血液生物标志物。方法：为诱导CTE样发展，我们对雄性和雌性大鼠施行三次间隔5天的mTBI。随后，我们在损伤后长达12周内监测并分析了神经、行为和生理参数的差异——分别按性别和合并分析——并使用广义估计方程（GEE）进行进一步分析。为确定tau聚集作为CTE标志物的长期变化，我们使用[18F]-florzolotau（florzolotau）放射自显影检测脑片。结果：合并动物中，rmTBI后短期体重增加和翻正时间均增加，雄性大鼠变化更明显。每次mTBI后及12周后，神经状态受损，且与性别无关。rmTBI引起的快感缺失样行为在合并水平仅在2周时存在，但在雄性大鼠中持续存在。虽然空间记忆未受损，但雄性大鼠表现出增加的焦虑样行为。此外，神经元特异性烯醇化酶（NSE）在rmTBI后1天血液中升高，但仅在雌性中。相反，血液p-tau在rmTBI后3天仅在雄性中升高。另外，雄性大鼠在12周后脑内florzolotau结合显著增加，提示脑挫伤引起tau聚集增加。有趣的是，rmTBI后12周脑内神经原纤维缠结（NFTs）与rmTBI后1天神经状态强相关。讨论：综上所述，我们的研究结果表明，在所用模型中，雄性大鼠可能对rmTBI的短期和长期后果更敏感。在将临床前生物标志物候选物转化到临床时，应考虑这些性别差异。理解这些差异可指导CTE的个体化诊断和治疗，为未来更有效的治疗带来希望。