小分子驱动的LKB1去乙酰化负责抑制NAFLD中的肝脏脂质反应。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种以肝脏异位脂肪积累为特征的进行性疾病，目前尚无FDA批准的药物。新兴证据强调肝脏激酶B1（LKB1）作为关键代谢调节因子在NAFLD中的作用，特别是在应对过量营养水平时。然而，很少有药物被确定能通过靶向LKB1去乙酰化来预防非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的进展。通过对我们内部化学库的全面筛选，我们确定了曲尼司特，一种对棕榈酸/油酸（PO）诱导的脂质沉积具有显著抑制功效的小分子。在本研究中，我们研究了曲尼司特在调节NAFLD中肝脏脂质反应中的新生物学功能和机制，重点关注其在肝细胞内LKB1去乙酰化中的作用。我们的研究结果表明，曲尼司特有效减少了高脂高胆固醇（HFHC）和蛋氨酸胆碱缺乏（MCD）饮食诱导的NASH模型中的肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。使用RNA测序的机制分析显示，曲尼司特通过促进LKB1去乙酰化和激活AMPK来减轻肝脏脂质反应。值得注意的是，体内实验表明，在MCD饮食诱导的NASH模型中，曲尼司特的有利效应被已知的AMPK抑制剂化合物C（C-C）逆转，证实曲尼司特对肝脏脂质反应的作用是通过AMPK通路介导的。总之，曲尼司特通过LKB1去乙酰化抑制NAFLD中的肝脏脂质反应，为LKB1在NAFLD中的作用提供了强有力的实验证据。这些发现将曲尼司特定为代谢疾病药物治疗的有前景的候选药物。