下丘脑下行通路抑制交感张力传播糖皮质激素诱导的内皮损伤和股骨头坏死

股骨头坏死（ONFH）是糖皮质激素（GC）治疗的常见并发症。最新进展表明，交感神经调节骨稳态，而GC降低交感张力。在此，我们表明交感张力显著降低与GC诱导的ONFH发病机制密切相关。GC激活糖皮质激素受体（GR）但阻碍下丘脑室旁核（PVN）神经元上盐皮质激素受体（MR）的激活。这破坏了皮质类固醇受体（GR/MR）的平衡，随后减少了PVN中的交感输出。血管内皮细胞通过引发成年雄性小鼠每日注射甲泼尼龙（MPS）3天后内皮细胞凋亡，对交感张力抑制迅速作出反应，我们发现MPS处理的ONFH小鼠股骨头中H型血管显著减少。重要的是，在PVN中使用GR抑制剂（RU486）治疗可促进MR的激活并重新平衡GR和MR的比例，从而有效增强交感输出，表现为PVN和交感节后神经元中酪氨酸羟化酶表达增加，以及MPS处理小鼠血清和股骨头骨髓中去甲肾上腺素水平升高。重新平衡皮质类固醇受体可减轻GC诱导的内皮损伤和ONFH，并促进股骨头中血管生成与成骨偶联，而这些效应被6-OHDA化学交感神经切除术或肾上腺素能受体-β2（Adrb2）敲除所消除。此外，在体内激活Adrb2信号足以挽救GC诱导的ONFH表型。机制上，去甲肾上腺素通过Adrb2-环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）信号增加关键糖酵解基因6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3）的表达。内皮特异性过表达PFKFB3可减轻内皮损伤并防止MPS处理的Adrb2敲除小鼠发生严重骨坏死。因此，GC通过下丘脑下行通路抑制交感张力，进而作为GC诱导ONFH的介质。