USP9X介导的Raptor去泛素化促进P301S小鼠自噬损伤和记忆缺陷

背景：包括阿尔茨海默病在内的tau蛋白病，其特征是tau蛋白的病理性聚集，这与自噬-溶酶体降解途径的失调密切相关。然而，针对该途径的治疗策略仍然有限。方法：我们使用体外和体内模型研究Raptor在tau病理中的作用。进行Raptor敲低以评估其对mTORC1激活、自噬和tau积累的影响。还检查了USP9X与Raptor之间的关系。采用WP1130对USP9X的药理学抑制进一步证实USP9X-Raptor-mTORC1轴参与tau降解。结果：P301S小鼠海马中Raptor水平升高导致mTORC1过度激活，损害自噬通量。Raptor敲低有效抑制mTORC1激活，促进自噬，并减轻tau及其磷酸化异构体的积累。tau病理的减少伴随海马神经元损失的减少、突触损伤的改善和认知功能的改善。在P301S小鼠海马中观察到的Raptor蛋白增加可能归因于USP9X含量升高，这增强了Raptor去泛素化并保护其免受蛋白酶体降解。体外WP1130对USP9X的药理学抑制有效抑制Raptor，促进自噬，并加速tau和磷酸化tau的降解。结论：我们的发现强调Raptor和USP9X是tau蛋白病治疗干预的有前景的分子靶点。靶向USP9X-Raptor-mTORC1轴可能为促进自噬和减轻阿尔茨海默病及其他tau蛋白病中的tau病理提供新策略。