PDE4B错义变异增加小鼠对创伤后应激障碍相关表型的易感性

大规模全基因组关联研究（GWASs）已将编码cAMP特异性磷酸二酯酶-4B（PDE4B）的PDE4B基因中的内含子变异与创伤后应激障碍（PTSD）以及通常与之共病的精分裂症和物质使用障碍的风险增加相关联。然而，涉及PDE4B的遗传风险的病理生理机制知之甚少。为了研究PDE4B变异对与精神疾病转化相关的表型的影响，我们聚焦于PDE4B错义变异M220T，该变异作为罕见编码变异rs775201287存在于人类基因组中。当在HEK-293细胞中表达时，PDE4B1-M220T对毛喉素引起的细胞内cAMP浓度升高的反应减弱。在行为测试中，具有C57BL/6JJcl背景的纯合Pde4bM220T雄性小鼠表现出对新环境的反应性增强、惊跳反应过度、前脉冲抑制缺陷、线索性恐惧条件反射改变以及空间记忆增强，同时伴有海马中cAMP信号通路调节的BDNF表达增加。在应对创伤事件（10次音调-电击配对）时，Pde4bM220T小鼠皮层的神经元活动减少，而杏仁核和海马的神经元活动增强。创伤后24小时，Pde4bM220T小鼠表现出惊跳反应过度增强和血浆皮质酮水平降低，与PTSD患者表现出的表型相似。创伤暴露的Pde4bM220T小鼠在创伤后15天和30天时冻结行为衰减较慢，表现出创伤记忆的持久性增强，与PTSD患者相似。这些发现提供了将PDE4B变异与PTSD相关表型联系起来的小鼠模型实质性证据，从而突显PDE4B的遗传变异如何可能促进PTSD风险。