替莫唑胺耐药胶质母细胞瘤的基因表达谱和异柠檬酸脱氢酶突变景观

胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性脑癌，其发病率高于其他脑肿瘤。本研究旨在利用生物信息学和湿实验分析（包括meta-Z分析、Kaplan-Meier生存分析、蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络构建、共表达基因网络的聚类分析以及上下调基因的层次聚类）揭示GBM对替莫唑胺耐药的新机制。下一代测序和定量PCR分析显示，下调基因[酪氨酸激酶免疫球蛋白样和表皮生长因子同源结构域1（TIE1）、钙电压门控通道辅助亚基α2δ1（CACNA2D1）、钙蛋白酶6（CAPN6）和含血小板反应蛋白基序的解整合素金属蛋白酶6（ADAMTS6）]和上调基因[血清淀粉样蛋白（SA）A1、SAA2、生长分化因子15（GDF15）和泛素特异性肽酶26（USP26）]。使用Z分数转换为P值，为这些基因建立了不同的统计模型，并使用多个脑肿瘤患者队列构建了Kaplan-Meier图。在PPI网络中观察到最多节点的是ADAMTS6和TIE1。所有基因的PPI网络模型包含35个节点和241条边。使用来自患者的异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型或IDH突变型GBM样本进行免疫组织化学染色，结果显示，与IDH野生型GBM相比，IDH突变型GBM中TIE1（P<0.001）和CAPN6（P<0.05）蛋白表达显著上调。结构分析揭示了IDH突变模型，展示了突变残基（R132、R140和R172）。本研究的结果将有助于未来开发脑肿瘤的新型生物标志物和治疗方法。