抑制花生四烯酸生成可减轻小鼠衰老诱导的高胰岛素血症和胰岛素抵抗

背景：衰老相关的2型糖尿病（T2DM）以高胰岛素血症、胰岛素抵抗和β细胞功能障碍为特征。然而，其潜在的分子机制仍不清楚。方法：我们进行了非靶向代谢组学，以比较中国人群中年轻成人（YA）、老年成人（EA）和老年糖尿病（EA+DM）的人血清样本。成年小鼠和老年小鼠每天灌胃给予伐瑞拉迪（varespladib），持续两周，并监测代谢特征。检测小鼠血清中花生四烯酸、胰岛素和C肽的水平，以及血清分泌型磷脂酶A2（sPLA2）的活性。使用小鼠胰岛灌注实验评估胰岛素分泌能力。测量磷酸化AKT水平以评估小鼠外周组织的胰岛素敏感性。结果：对人血清样本的非靶向代谢组学分析揭示了YA、EA和EA+DM组之间的差异代谢特征。京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析显示，与YA组相比，EA组花生四烯酸代谢和甘油磷脂代谢显著增强。进一步分析确定了两种有利于老年人花生四烯酸积累的代谢流。在伴有高胰岛素血症和胰岛素抵抗的老年小鼠中也证实了花生四烯酸水平的升高，随后出现葡萄糖不耐受。相反，使用sPLA2抑制剂伐瑞拉迪抑制花生四烯酸的生成，可改善老年小鼠的高胰岛素血症和肝脏胰岛素抵抗，从而减轻衰老相关的糖尿病，但对成年小鼠无此作用。胰岛灌注实验还表明，伐瑞拉迪处理抑制了老年胰岛中观察到的增强的胰岛素分泌。结论：总的来说，我们的发现揭示了花生四烯酸在中国老年人群中作为代谢枢纽的作用。我们的结果还表明，花生四烯酸在衰老过程中调节β细胞功能中起着基础性作用，并为衰老相关糖尿病指出了一种新的治疗方法。