缺氧诱导的NOS1作为高胆固醇血症相关结直肠癌的治疗靶点

背景 众所周知，高胆固醇血症会增加动脉粥样硬化的风险，特别是因为它降低了一氧化氮（NO）的可用性。然而，高胆固醇血症与NO在调控结直肠癌发展和进展中的关系仍不清楚。 方法 我们进行了生物信息学分析、qRT-PCR、ChIP-qPCR实验、荧光素酶报告实验、克隆形成存活实验和多种小鼠模型，以研究高胆固醇血症调控NO信号的功能和机制。此外，使用NOS抑制剂评估治疗策略在抗肿瘤反应中的潜力。 结果 在这里，我们显示氧化低密度脂蛋白（oxLDL）胆固醇及其受体LOX-1对高胆固醇血症诱导的结直肠肿瘤发生至关重要。机制上，oxLDL促进氧化应激依赖性缺氧信号的诱导，从而转录上调NO合酶（NOS）尤其是结直肠癌（CRC）细胞中NOS1的表达。更重要的是，我们的结果表明，用其特异性抑制剂Nω-丙基-L-精氨酸选择性抑制NOS1是高胆固醇血症相关CRC的合适治疗策略，兼具疗效和毒性降低。 结论 我们的发现确立了高胆固醇血症在CRC细胞中诱导氧化应激依赖性缺氧信号的诱导，从而转录上调NOS1表达，并且临床适用的NOS1抑制剂Nω-丙基-L-精氨酸代表了高胆固醇血症相关CRC的有效治疗策略。