脂质过氧化诱导的铁死亡作为减轻脓毒症相关脑病神经元损伤和炎症的治疗靶点：海马PEBP-1/15-LOX/GPX4通路的见解

背景：脓毒症相关脑病（SAE）是指由脓毒症介导的非中枢神经系统感染引起的广泛性脑功能障碍。脂质过氧化诱导的铁死亡有助于SAE的发生和病程。本研究旨在探讨SAE中神经元损伤与脂质过氧化诱导的铁死亡之间的关系。方法：收集入院时儿科患者的基线数据，并监测SAE患者及SAE模型小鼠血清和外周血单个核细胞（PBMCs）中与脂质过化和铁死亡相关的多种标志物的表达水平。评估海马磷脂酰乙醇胺结合蛋白（PEBP）-1/15-脂氧合酶（LOX）/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）通路在SAE治疗中对铁死亡抑制作用的作用。结果：结果显示，SAE患者血清中S100钙结合蛋白β（S-100β）、胶质纤维酸性蛋白和丙二醛水平升高，而超氧化物歧化酶水平降低。此外，PBMCs分析显示，SAE患者中PEBP1、LOX和长链脂肪酰辅酶A合成酶家族成员4（ACSL4）的转录水平升高，而GPX4和胱氨酸/谷氨酸转运体xCT（SLC7A11）的转录水平降低。与对照组相比，SAE小鼠海马中S-100β和神经元特异性烯醇化酶（NSE）的表达增加，而去铁胺（DFO）小鼠中S-100β和NSE的表达降低。此外，在SAE小鼠海马中观察到铁积累，而DFO小鼠中的铁离子水平降低。抑制铁死亡减轻了SAE诱导的线粒体损伤（通过透射电子显微镜、海马线粒体ATP检测和海马中JC-1聚合物与单体的比值评估）和氧化应激反应，并减弱了神经炎症反应。进一步研究表明，抑制铁死亡在SAE治疗中的潜在机制与海马PEBP-1/15-LOX/GPX4通路有关。结论：这些结果为SAE神经元损伤的管理提供了潜在的治疗靶点，并为铁死亡在神经系统疾病中的潜在机制提供了有价值的见解。