去氢木香内酯通过靶向ACLY抑制脂肪酸合成和自噬流来抑制胃癌进展

引言 去氢木香内酯（Dehy）是一种来自木香的天然倍半萜内酯，在治疗癌症和胃肠道疾病方面显示出显著疗效。然而，其抗胃癌（GC）作用仍知之甚少。 目的 我们的研究旨在阐明Dehy的抗GC作用及其可能的机制。 方法 通过MTT、集落形成、伤口愈合和Transwell侵袭实验评估抗GC效果。通过Annexin V-FITC/PI结合实验检测细胞凋亡率。通过网络药理学分析和XF底物氧化应激测试探讨潜在机制和改变的代谢表型。检测脂肪生成酶表达和中性脂质库以评估细胞脂质合成和储存。通过生物层干涉法和分子对接研究Dehy的直接靶点。通过透射电子显微镜和MDC染色观察自噬体，通过mRFP-GFP-LC3转染检测自噬流。通过组织微阵列确认ACLY的临床意义。采用患者来源异种移植（PDX）模型检测Dehy的临床治疗潜力。 结果 Dehy在体内和体外均显著抑制GC进展。机制上，Dehy下调脂肪生成酶ACLY，从而减少脂肪酸合成和脂质储备。此外，IKKβ被确定为Dehy的直接靶点。Dehy抑制IKKβ的磷酸化，促进ACLY的泛素化和降解，从而导致脂质耗竭。随后，GC细胞启动自噬以补充缺失的脂质，而Dehy通过下调LAMP1和LAMP2表达来阻碍这种细胞保护机制，破坏溶酶体膜功能，最终导致凋亡。此外，Dehy在PDX模型中增强了5-氟尿嘧啶的疗效，显示出在GC临床治疗中的潜力。 结论 我们的工作将Dehy确定为一种理想的干扰异常脂质代谢的药物，并强调其对保护性自噬的抑制作用，提示未来将Dehy开发为治疗GC的新型治疗药物。