脂肪量和肥胖相关基因介导的血红素加氧酶-1 m6A修饰在小鼠脊髓损伤后神经功能恢复中的作用机制

目的：本研究探讨了脂肪量和肥胖相关基因（FTO）介导的血红素加氧酶-1（HO-1）m6A修饰促进脊髓损伤（SCI）小鼠神经功能恢复的机制。FTO/HO-1被确定为SCI的关键调控因子以及SCI治疗的潜在靶点。方法：对SCI小鼠给予pcDNA3.1-FTO/pcDNA3.1-NC/Dac51处理。建立氧糖剥夺（OGD）细胞模型模拟SCI，细胞用pcDNA3.1-FTO/si-HO-1/Dac51处理。使用Basso、Beattie和Bresnahan（BBB）量表和改良神经功能缺损评分（mNSS）评估运动功能和神经行为学。评估脊髓病理和神经元凋亡。此外，评估了FTO/HO-1 mRNA和蛋白水平、HO-1 mRNA稳定性、YTHDF2与HO-1 mRNA的相互作用、神经元活力/凋亡以及HO-1 m6A修饰。结果：脊髓损伤小鼠表现出BBB评分降低、mNSS评分升高、脊髓细胞排列紊乱、细胞核散在及严重核固缩。pcDNA3.1-FTO升高FTO mRNA、蛋白表达和BBB评分；降低SCI小鼠的mNSS评分；减少神经元凋亡；改善细胞排列；并改善脊髓组织中的核固缩。OGD降低FTO表达。FTO上调改善了OGD诱导的神经元凋亡。pcDNA3.1-FTO降低了HO-1 mRNA和蛋白以及HO-1 m6A修饰，同时增加了OGD处理细胞中HO-1 mRNA稳定性和FTO。FTO通过调节m6A修饰上调HO-1。HO-1下调减弱了FTO的作用。pcDNA3.1-FTO/Dac51增加了小鼠脊髓组织匀浆中的HO-1 m6A水平，降低了BBB评分，提高了SCI小鼠的mNSS评分，加重了核固缩，并增加了脊髓组织中的神经元凋亡，证实FTO介导的HO-1 m6A修饰促进了SCI小鼠的神经功能恢复。结论：脂肪量和肥胖相关基因通过调节m6A修饰水平来调节HO-1 mRNA稳定性，从而影响HO-1表达并促进SCI小鼠的神经功能恢复。