细胞铁耗竭通过限制脑内Per1表达增强小鼠的行为节律

目标：昼夜节律的紊乱与衰老及相关的神经退行性疾病的过程正相关，这些疾病也与脑铁积累有关。然而，脑铁在调节生物节律中的作用知之甚少。在本研究中，我们研究了脑铁水平对脑铁水平改变的小鼠自发活动的影响，并在体外进一步探讨了控制这些效应的潜在机制。结果：我们的结果显示，脑微血管内皮细胞中 ferroportin 1 (Fpn1) 的条件性敲除导致脑铁缺乏，随后导致自主活动增强和时钟基因表达增加，包括昼夜节律运动输出周期 kaput 蛋白 (Clock) 和脑和肌肉 ARNT 样 1 (Bmal1)。同时，在调节生物节律中起转录抑制因子作用的 period 昼夜节律调节因子 1 (PER1) 的水平下降。相反，APP/PS1 小鼠中升高的脑铁水平抑制了自主节律活动。此外，我们的发现表明，与 Fpn1flox/flox 组相比，Fpn1cdh5‐CKO 小鼠的血清褪黑素水平显著降低。相反，具有脑铁沉积的 APP/PS1 小鼠比 WT 组表现出更高的血清褪黑素水平。此外，在人胶质瘤细胞系 U251 中，我们观察到铁限制（通过 deferoxamine (DFO; 铁螯合剂) 或内源性过表达 FPN1）导致 PER1 表达降低。当通过补充枸橼酸铁铵 (FAC) 或通过转铁蛋白受体 1 (TfR1) 过表达增加铁摄入使 U251 细胞铁充足时，PER1 蛋白水平升高。此外，我们在小鼠小脑星形胶质细胞 (MA‐c) 中获得了与 U251 细胞相似的结果，我们在不同时间点收集细胞以研究核心时钟基因的节律性表达以及 DFO 或 FAC 处理对 PER1 蛋白水平的影响。结论：这些发现共同表明，改变的铁水平通过调节 PER1 表达从而调节分子昼夜节律时钟来影响昼夜节律。总之，我们的研究确定脑铁水平的调节是治疗年龄相关的昼夜节律紊乱的潜在新靶点。