Hexarelin通过MDM2/p53通路减轻缺血性急性肾损伤中的细胞凋亡

摘要：促生长激素释放肽类似物Hexarelin在缺血/再灌注（I/R）诱导的损伤模型中显示出显著的器官保护作用。然而，Hexarelin对急性肾损伤（AKI）的影响及其潜在机制尚不清楚。在本研究中，我们探讨了Hexarelin在I/R诱导的AKI中的治疗潜力，并阐明其分子机制。方法：我们通过体内和体外实验评估了Hexarelin的保护作用。在I/R诱导的AKI模型中，大鼠在IRI后24小时处死前，以100 μg/kg/d的剂量预处理Hexarelin 7天。随后评估肾功能、组织学和细胞凋亡。在体外，使用缺氧/复氧（H/R）诱导的HK-2细胞模型研究Hexarelin对HK-2细胞凋亡的影响。然后，我们使用Pharmmapper服务器和Autodock软件进行分子对接，以鉴定Hexarelin的潜在靶蛋白。结果：在本研究中，经历I/R的大鼠出现严重的肾损伤，表现为肾小管坏死、肾小管扩张、血清肌酐水平升高和细胞凋亡。然而，Hexarelin预处理通过减轻缺血后肾脏病理变化、改善肾功能和抑制细胞凋亡而发挥保护作用。这是通过下调常规凋亡相关基因如Caspase-3、Bax和Bad，以及上调抗凋亡蛋白Bcl-2实现的。与体内结果一致，Hexarelin也减少了H/R后HK-2细胞的凋亡。此外，我们使用GSEA分析证实了凋亡通路在I/R诱导的AKI中的重要作用。分子对接显示Hexarelin与MDM2之间有很强的结合亲和力，提示Hexarelin的抗凋亡作用的潜在机制至少部分通过与MDM2（一种众所周知的凋亡相关蛋白p53的负调节因子）的相互作用。为了验证这些发现，我们评估了在有无Hexarelin预给药的情况下I/R诱导的AKI中MDM2和p53的相对表达，并观察到在体内和体外实验中，Hexarelin显著抑制MDM2和p53的表达。结论：总之，Hexarelin被确定为一种有前景的药物，可保护I/R诱导的AKI中的凋亡。