代谢物Neu5Ac通过诱导SLC3A2降解促进血管内皮铁死亡并加重ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化进展

背景：动脉粥样硬化（AS）仍然是心血管疾病（CVD）和中风的主要原因。内皮代谢紊乱已被发现被激活，进而促进内皮细胞（ECs）损伤，这被认为是启动AS进展的因素。N-乙酰神经氨酸（Neu5Ac）是一种由已糖胺-唾液酸途径产生的代谢物，该途径分支自葡萄糖代谢，被作为CVD的显著生物标志物，并与ECs功能呈正相关。然而，很少有研究解释Neu5Ac是否通过影响EC功能来调节AS进展及其涉及的机制仍未知。方法：在这里，我们模拟了ApoE-/-小鼠动物模型，其血浆Neu5Ac水平与AS模型相似，以研究其对AS进展的影响。结果：我们发现，在没有HFD喂养的情况下，Neu5Ac加重了斑块面积并增加了血浆脂质，并且ECs炎症损伤被认为是Neu5Ac治疗后的触发因素，表现为IL-1β、ICAM-1表达增加，以及单核细胞与ECs粘附能力增强。机制研究表明，Neu5Ac促进SLC3A2与泛素结合，然后触发P62介导的降解，进一步导致ECs中脂质过氧化的积累。Fer-1可以抑制ApoE-/-小鼠中Neu5Ac诱导的ECs损伤并逆转AS进展。有趣的是，线粒体功能障碍也部分参与了Neu5Ac处理后的ECs损伤，并被Fer-1逆转。结论：总之，我们的研究揭示了一种新的机制，通过该机制，升高的代谢物Neu5Ac可促进SLC3A2相关的内皮铁死亡，激活ECs损伤和AS斑块进展，从而为Neu5Ac-铁死亡通路在AS中的作用提供了新的见解。此外，我们的研究揭示，药理学抑制铁死亡可能为早发性AS提供一种新的治疗策略。