NASH中肝脏CCN2的产生、恶化效应及EV介导的转录：对NASH纤维化诊断和治疗的启示

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以脂肪变性、肝细胞气球样变和炎症为特征，并可能进展为包括越来越严重的纤维化，纤维化预示着更严重的疾病并可预测患者死亡率。NASH纤维化的诊断和治疗选择有限，潜在的促纤维化途径尚未充分探索。细胞通讯网络因子2（CCN2）是一种公认的促纤维化分子，但其在NASH纤维化中的产生和贡献需要进一步研究。在F3-F4纤维化的NASH患者中，肝脏CCN2表达显著诱导，并与肝脏Col1A1、Col1A2、Col3A1或αSMA表达正相关。当野生型（WT）或转基因（TG）瑞士小鼠在CCN2启动子控制下表达增强型绿色荧光蛋白（EGFP），喂食对照或胆碱缺乏、氨基酸限定、高脂肪（60%）饮食（CDAA-HF）长达7周时，由此产生的NASH样肝病理包括在活化的肝星状细胞（HSC）以及血管的成纤维细胞和平滑肌细胞中CCN2或EGFP免疫反应性显著增加，而其他肝细胞类型中CCN2几乎不诱导。在CDAA-HF饮食诱导的NASH背景下，与WT小鼠相比，在白蛋白启动子控制下表达人CCN2的Balb/c TG小鼠表现出加剧的肝间质胶原沉积和活化的HSC。在体外，棕榈酸处理的肝细胞产生的细胞外囊泡（EVs）诱导HSC中CCN2、Col1A1和αSMA的表达。肝CCN2可能有助于评估NASH纤维化严重程度，并与促纤维化EV一起，是减少NASH纤维化的治疗靶点。