MMP9相关肿瘤干细胞、CCL1沉默的树突状细胞和细胞因子诱导的杀伤细胞通过激活T细胞对急性髓系白血病具有显著的治疗效果

目的：树突状细胞（DC）是专门的抗原呈递细胞，细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞对多种肿瘤具有特异性杀伤活性。然而，DC-CIK细胞在急性髓系白血病（AML）中的潜在机制和功能仍 largely elusive。方法：从TCGA获取白血病患者的基因表达谱，使用quanTIseq方法评估DC细胞成分，并使用机器学习方法估计癌症干细胞评分。通过高通量测序获得正常人和AML患者的DC-CIK细胞转录组。通过RT-qPCR验证大的差异表达mRNA，并选择MMP9和CCL1进行后续体内和体外实验。结果：发现DC与癌症干细胞（p=0.008）以及MMP9表达与癌症干细胞（p=0.018）之间存在显著正相关。发现MMP9和CCL1在AML患者的DC-CIK细胞中高表达。单独敲除MMP9和CCL1的DC-CIK细胞对白血病细胞影响很小，而敲低DC-CIK细胞中的MMP9和CCL1增加了细胞毒性，抑制了白血病细胞的增殖，并诱导了凋亡。此外，我们证明MMP9和CCL1沉默的DC-CIK细胞显著升高了CD3+CD4+和CD3+CD8+细胞，并降低了CD4+PD-1+和CD8+PD-1+ T细胞。同时，阻断DC-CIK细胞中的MMP9和CCL1 dramatically增加了IL-2和IFN-γ，增加了CD107a+（LAMP-1）和颗粒酶B（GZMB），并下调了AML患者和AML模型小鼠的PD-1、CTLA4、TIM3和LAG3 T细胞。此外，敲低MMP9和CCL1的DC-CIK细胞中活化的T细胞也阻止了AML细胞的增殖并加速了凋亡。结论：我们的研究结果表明，阻断DC-CIK细胞中的MMP9和CCL1可通过激活T细胞显著增强AML的治疗效果。