SIRT3介导PCSK9抑制剂对内皮细胞炎症、自噬和氧化应激的影响

背景：前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂（PCSK9i）是一类降脂药物，被认为具有许多独立于其降低LDL胆固醇特性之外的有益作用。然而，此类观察结果背后的机制仍存在争议。方法：人主动脉内皮细胞（TeloHAEC）预先用100 µg/mL的PCSK9i evolocumab处理，然后在naïve状态和siRNA介导的NAD依赖性脱乙酰酶sirtuin-3（SIRT3）抑制后暴露于20 ng/mL的IL-6（心血管疾病的主要驱动因子）。通过Western Blots、ELISAs和/或免疫荧光结合流式细胞术评估炎症、自噬和氧化应激。为了探索研究结果在人类中的相关性，我们还评估了行颈动脉内膜剥脱术患者（n=277）斑块中IL-6、SIRT3、IL-1β、LC3B II/I比值和PCSK9的表达，并测试了这些蛋白质之间可能的相关性。结果：PCSK9i改善了一系列表型，包括炎症通路的激活、氧化应激和自噬。实际上，PCSK9i治疗能够对抗IL-6诱导的炎症小体激活增加、自噬细胞积累和线粒体ROS积累。值得注意的是，SIRT3的沉默逆转了PCSK9i治疗在这些现象上观察到的有益效果。在动脉粥样硬化标本中，PCSK9的表达与SIRT3呈负相关，而与IL-6、IL-1β和LC3B II/I比值呈正相关。结论：总体而言，这些数据表明PCSK9i在内皮细胞中具有内在的抗炎、抗自噬和抗氧化特性，并且这些多效性作用可能至少部分由SIRT3介导。这些结果为支持PCSK9i对CVD的益处超出降低LDL的现有知识提供了额外机制，并揭示SIRT3是这种多效性的假定介质。