肾癌转录组、代谢组和分泌组的协调重编程与免疫肿瘤浸润相关

背景：透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最常见的肾癌亚型。肿瘤分泌的分子（蛋白质、代谢物）影响其细胞外环境，以支持癌症进展。如果这些分子在血浆中的分泌量可检测，它们也可作为有用的、微创的生物标志物。对ccRCC肿瘤微环境的了解是零散的。特别是，ccRCC转录组与细胞外环境组成之间的联系了解甚少。在本研究中，我们假设ccRCC转录组被重编程以支持肿瘤微环境的改变。因此，我们全面分析了ccRCC细胞外蛋白质组和代谢组以及ccRCC细胞的转录组，以寻找有助于肾肿瘤微环境的分子。方法：使用质谱法对正常肾细胞以及五个ccRCC细胞系的条件培养基进行蛋白质组学和代谢组学分析，并进行ELISA验证。使用微阵列分析进行转录组分析，并使用实时PCR验证。使用ccRCC肿瘤的独立转录组和蛋白质组数据集分析基因和蛋白质表达以及免疫浸润水平。结果：肾癌分泌组包含85种可在人血浆中检测到的蛋白质，在所有五个测试的ccRCC细胞系中一致改变。上调最多的细胞外蛋白包括SPARC、STC2、SERPINE1、TGFBI，而下调的包括转铁蛋白和DPP7。受影响最大的细胞外代谢物是增加的4-羟基脯氨酸、琥珀酸、半胱氨酸、乳酸和下调的谷氨酰胺。这些变化与编码分泌蛋白（SPARC、SERPINE1、STC2、DPP7）、膜转运蛋白（SLC16A4、SLC6A20、ABCA12）以及参与蛋白质运输和分泌的基因（KIF20A、ANXA3、MIA2、PCSK5、SLC9A3R1、SYTL3和WNTA7）的表达改变相关。在ccRCC肿瘤中也发现了类似的表达变化。SPARC的表达预测了ccRCC肿瘤中内皮细胞的浸润。对超过12,000个肿瘤中85个分泌组基因的表达分析显示，SPARC是癌症相关成纤维细胞浸润的泛癌指标。结论：ccRCC的转录组重编程支持与免疫浸润相关的细胞外环境变化。我们研究中识别的蛋白质代表了可在血浆中检测的有价值的癌症生物标志物。