靶向脂质代谢损害黑色素瘤对BRAF激酶抑制剂的耐药性

药物耐药限制了黑色素瘤持久治愈的实现，尽管现有药物有效。本研究旨在探讨脂质代谢在黑色素瘤耐药中的参与，并评估在获得性耐药的黑色素瘤细胞模型中对BRAF抑制剂PLX4032/威罗非尼的靶向效应。由于转录谱显示耐药细胞中胆固醇和脂肪酸合成减少，我们检测了耐药细胞的脂质组成，研究了细胞生长对外源脂质的依赖性，评估了控制脂质生物合成主要节点的酶调节，并评估了靶向乙酰辅酶A乙酰转移酶2（ACAT2）——胆固醇合成途径中的第一个酶，以及酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT/SOAT）——催化细胞内胆固醇酯化和胆固醇酯形成的酶的效果。我们发现耐药细胞中脂质组成不同，其饱和脂肪酸（SFA）减少，单不饱和脂肪酸（MUFA）和多不饱和脂肪酸（PUFA）增加，胆固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）减少，同时调节脂质代谢生物合成节点的酶表达发生改变。脂质饥饿影响了耐药细胞中脂质代谢途径，减少了细胞生长，增加对BRAF抑制剂PLX4032的敏感性，并诱导涉及脂肪酸和胆固醇代谢的酶表达。对ACAT2的分子靶向或avasimibe对SOAT的药理抑制显示出对黑色素瘤细胞系的抗增殖作用，并与PLX4032产生协同药物相互作用，该效应与铁死亡增加相关。总的来说，我们的发现揭示了脂质代谢影响黑色素瘤对BRAF抑制剂的敏感性，且细胞外脂质可用性可能影响肿瘤细胞对治疗的反应，这一发现在个体化治疗框架中具有重要意义。此外，我们的结果提示了联合药物治疗的新候选靶点。