鸢尾素通过激活自噬和抑制NLRP3介导的血管平滑肌细胞焦亡在慢性肾脏病中保护血管钙化

鸢尾素保护心血管系统免受血管疾病的影响。然而，其在慢性肾脏病（CKD）相关血管钙化（VC）中的作用及其潜在机制仍不清楚。在本研究中，我们探讨了鸢尾素、焦亡和VC在CKD条件下的潜在联系。在β-甘油磷酸（β-GP）诱导的小鼠血管平滑肌细胞（VSMC）钙化过程中，焦亡水平增加，表现为焦亡相关蛋白（cleaved CASP1、GSDMD-N和IL1B）表达上调和焦亡细胞死亡（PI阳性细胞数量增加和LDH释放增加）。通过CASP1抑制剂降低焦亡水平显著减少了β-GP处理的VSMC中的钙沉积。进一步实验表明，焦亡通路被钙化VSMC中过量的活性氧（ROS）产生和随后的NLR家族pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体激活所激活。重要的是，鸢尾素在体外有效抑制β-GP诱导的VSMC钙沉积，并在离体小鼠主动脉环中有效抑制。Nlrp3的过表达减弱了鸢尾素对VSMC钙化的抑制作用。此外，鸢尾素可诱导自噬并恢复钙化VSMC中的自噬通量。添加自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤或氯喹可减弱鸢尾素对β-GP诱导的ROS产生、NLRP3炎症小体激活、焦亡和VSMC钙化的抑制作用。最后，我们的体内研究表明，鸢尾素治疗促进了自噬，下调了ROS水平，从而抑制了腺嘌呤诱导的CKD小鼠主动脉组织中的焦亡和中膜钙化。总之，我们的发现首次证明鸢尾素通过诱导自噬和抑制VSMC焦亡在CKD中保护VC，鸢尾素可能作为CKD相关VC的有效治疗剂。