患者来源的iPSCs将线粒体呼吸复合物I功能升高与Rothmund-Thomson综合征中的骨肉瘤联系起来

Rothmund-Thomson综合征（RTS）是一种常染色体隐性遗传病，其特征为皮肤异色病、身材矮小、骨骼异常、眉毛/睫毛稀疏、白内障和癌症易感性。携带双等位基因RECQL4致病性变异的2型RTS患者具有多种骨骼异常和显著增加的骨肉瘤发病率。在此，我们生成了RTS患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs），以剖析导致RTS患者相关骨肉瘤的病理信号。RTS iPSC来源的成骨细胞表现出成骨分化缺陷和体外致瘤能力的获得。RTS成骨细胞的转录组分析验证了骨形态发生的减少，同时揭示了线粒体呼吸复合物I基因表达的异常上调。RTS成骨细胞的代谢分析显示线粒体呼吸复合物I功能升高、氧化磷酸化（OXPHOS）增加和ATP产生增加。通过IACS-010759抑制线粒体呼吸复合物I活性可选择性抑制RTS成骨细胞的细胞呼吸和细胞增殖。此外，对IACS-010759诱导的RTS成骨细胞变化的系统分析揭示，线粒体呼吸复合物I的化学抑制损害细胞增殖、诱导衰老，并减少MAPK信号和细胞周期相关基因，但增加H19和核糖体蛋白基因。总之，我们的研究表明线粒体呼吸复合物I是RTS相关骨肉瘤的潜在治疗靶点，并为未来的临床治疗策略提供了见解。