CNC-bZIP蛋白NFE2L1以抗氧化依赖和非依赖方式调控破骨细胞分化

破骨细胞分化（OD）和骨重塑的微调对骨稳态至关重要。解析调控破骨细胞生成的机制是理解包括骨质疏松症和关节炎在内的多种骨骼疾病发病机制的基础。核因子红细胞2相关因子1（NFE2L1，也称为NRF1）属于CNC-bZIP转录因子家族，协调多种生理过程和应激反应。虽然Nfe2l1基因可能转录为多种选择性剪接异构体，但NFE2L1不同异构体在骨代谢中的生物学功能，特别是破骨细胞生成，尚未见报道。在此，我们证明在小鼠髓系中特异性敲除Nfe2l1转录本的所有异构体[Nfe2l1(M)-KO]导致破骨细胞活性增加、骨量减少以及卵巢切除和衰老诱导的骨质疏松恶化。相比之下，LysM-Cre介导的Nfe2l1缺失对成骨细胞和骨细胞没有显著影响。使用骨髓细胞和RAW 264.7细胞的机制研究表明，Nfe2l1缺乏导致OD加速和增强，这至少部分归因于OD早期ROS积累增强以及活化T细胞核因子1α（Nfatc1/α）的表达。此外，NFE2L1以异构体特异性方式调节多个抗氧化基因和Nfatc1/α的转录以及OD。虽然NFE2L1的长异构体作为Nfatc1/α和抗氧化基因诱导及OD的加速器，短异构体NFE2L1-453则作为刹车，抑制长异构体的加速作用。这些发现为NFE2L1在破骨细胞生成中的调控作用提供了新的见解，并强调NFE2L1在调节骨重塑中至关重要，因此可能成为骨骼疾病有价值的治疗靶点。