NLRP3炎症小体、ETBR信号和miRNA在应激诱导的抑郁样行为中的交互作用：SGLT2抑制剂的调节作用

抑郁症是一个严峻的健康问题，许多患者对现有的标准疗法反应不佳。神经可塑性和血脑屏障（BBB）完整性是中枢神经系统正常运作的基石，但容易受到过度活跃的NLRP3炎症小体通路的影响，该通路也可能间接触发ET-1的释放并导致ET系统紊乱，进一步损害压力韧性机制。本文研究了达格列净（Dapa），一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，通过评估其在调节NLRP3炎症小体通路和ETBR信号转导及其对抑郁动物模型中神经可塑性和BBB完整性的影响，探讨其有前景但尚未探索的抗抑郁潜力。对暴露于5周慢性不可预测应激方案的青春期雄性Wistar大鼠给予Dapa（1 mg/kg/天；口服），加或不加BQ-788（1 mg/kg/天；腹腔注射），BQ-788是一种特异性ETBR阻断剂。抑郁动物表现出NLRP3炎症小体通路的显著激活（NF-κB/NLRP3/caspase-1/IL/TNF-α），这与外周和中枢炎症反应相关。ET系统被破坏，miR-125a-5p和ETBR基因表达显著降低。在NLRP3/TNF-α/miR-501-3p信号的影响下，皮质ZO-1表达下调，同时海马BDNF和synapsin-1显著减少。ETBR上调是一个基石结果，Dapa给药有效创造了整体韧性状态，改善了组织病理学和行为学变量，并保持了BBB功能。这些观察结果通过BQ-788联合给药的结果进一步得到验证。因此，Dapa可能通过操纵NLRP3/ET-1/ETBR/BDNF/ZO-1轴来增强BBB完整性和促进神经可塑性，从而发挥其抗抑郁作用，其中ETBR信号起重要作用。