抑制Notch活性促进急性胰腺炎后胰腺细胞角蛋白5阳性细胞向β细胞分化并改善葡萄糖稳态

有些个体在急性胰腺炎（AP）后出现糖尿病前期和/或糖尿病。AP诱导的β细胞损伤和β细胞有限的再生能力可能解释胰腺内分泌功能不全。此前，我们发现在小鼠AP模型中，仅有少量胰腺细胞角蛋白5阳性（Krt5+）细胞分化为β细胞，不足以维持葡萄糖稳态。Notch信号决定胰腺发育中的胰腺祖细胞分化。本研究旨在探讨抑制Notch信号能否促进胰腺Krt5+细胞向β细胞分化并改善AP后的葡萄糖稳态。采用急性坏死性胰腺炎（ANP）患者的胰腺组织评估β细胞损伤、Krt5+细胞活化和分化以及Notch活性。通过雨蛙素诱导小鼠AP模型，并在体内和体外评估Notch抑制对Krt5+细胞分化的影响。结果显示，ANP患者和AP小鼠出现β细胞丢失。ANP胰腺中Krt5+细胞被激活，同时Notch活性持续升高，导致形成大量导管样结构。接受Notch抑制剂的AP小鼠在AP后7天和15天，受损的葡萄糖耐量得到逆转，并且由于Krt5+细胞向β细胞分化增加，新生小胰岛数量在一定程度上增加。此外，从AP小鼠中分离的Krt5+细胞在Notch抑制下表现出向β细胞分化增加。总之，这些发现提示β细胞丢失导致AP后胰腺内分泌功能不全，抑制Notch活性促进胰腺Krt5+细胞向β细胞分化并改善葡萄糖稳态。本研究结果可能为AP后糖尿病前期/糖尿病的潜在治疗提供启示。