褪黑素通过抑制胎盘滋养层细胞中ROS介导的GCN2/ATF4/BNIP3依赖性线粒体自噬，保护环境应激引起的胎儿生长受限

孕期暴露于环境应激可诱导胎儿生长受限（FGR），从而增加婴儿死亡和成人慢性非传染性疾病的风险。然而，环境应激诱导FGR的机制仍不清楚。基于病例对照研究，我们发现FGR胎盘中褪黑素（MT）水平降低，MT是松果体的主要分泌产物。本研究旨在探讨MT对环境应激引起的FGR的保护作用及其机制。我们使用镉（Cd）作为环境应激物刺激怀孕小鼠，从而建立FGR模型。数据显示，母体Cd暴露降低了母体血清、胎盘和羊水中的P4浓度，并导致FGR。相应地，Cd处理的胎盘中CYP11A1（一种关键的P4合酶）的表达显著下调。同时，Cd触发了胎盘滋养层细胞中BNIP3依赖性线粒体自噬，表现为线粒体蛋白（包括HSP60和COX IV）的降解，以及TOM20与LC3B或BNIP3与LC3B共定位斑点的积累。基于我们的病例对照研究，我们还发现SGA胎盘中发生了BNIP3依赖性线粒体自噬激活和P4合成抑制。最重要的是，BNIP3 siRNA逆转了Cd诱导的人胎盘滋养层细胞中P4合成的抑制。值得注意的是，MT通过拮抗胎盘滋养层细胞中BNIP3依赖性线粒体自噬，减轻了Cd引起的P4合成抑制和FGR。进一步的结果证实，MT通过阻断GCN2/ATF4信号传导来减弱Cd触发的BNIP3依赖性线粒体自噬。有趣的是，Cd触发了氧化应激，然后激活了胎盘滋养层细胞中的GCN2/ATF4信号传导。正如预期的那样，MT明显抑制了Cd引起的活性氧（ROS）释放。在本研究中，我们提出了一种新机制，即MT通过抑制胎盘滋养层细胞中ROS介导的GCN2/ATF4/BNIP3依赖性线粒体自噬，保护环境应激损伤的P4合成和胎儿生长。如上所述，MT是拮抗环境应激诱导的发育毒性的潜在治疗剂。