金合欢素通过雌激素受体改善胰岛素抵抗SHR大鼠的内皮功能障碍和主动脉纤维化

本工作的目的是研究金合欢素对胰岛素抵抗SHR大鼠内皮功能障碍和主动脉纤维化的影响，并探讨其机制。选取7周龄雄性自发性高血压大鼠（SHR）建立10%果糖诱导的高血压合并胰岛素抵抗大鼠模型。采用免疫组织化学法观察核因子κB p65（NF-κB p65）和Collagen I。采用免疫荧光法观察雌激素受体α（ERα）、雌激素受体β（ERβ）和G蛋白偶联受体30（GPR30）。采用Western blotting检测白细胞介素（IL-1β）、Arginase 2（ARG2）、Nostrin、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）、TGF-β、Smad3、ERK通路蛋白如p-c-Raf、p-MEK1/2、p-ERK、ERK、p-P90RSK和p-MSK1。我们发现金合欢素确实对内皮功能障碍和纤维化有改善作用。同时，还偶然发现其对模型动物的雌激素水平有显著影响。然后，小鼠子宫增重实验证实金合欢素在体内具有一定的雌激素样作用，并通过雌激素受体通路发挥作用。体外实验用30 mM/L葡萄糖和100 mM/L NaCl刺激HUVEC细胞24 h建立内皮细胞损伤模型。HUVEC细胞在给药前用1 μM/L雌激素受体拮抗剂（ICI 182780）处理30 min。细胞实验表明，金合欢素可减少HUVEC细胞的凋亡、炎症细胞因子水平以及内皮细胞损伤模型中TGF-β、Collagen I和Smad3的表达。用ICI 182780处理后，金合欢素的改善作用被显著逆转。结果表明，金合欢素通过雌激素信号通路减少炎症因子的释放和改善血管舒张功能，从而减轻胰岛素抵抗SHR大鼠的内皮功能障碍并减少主动脉纤维化。