ALDH2激活剂Alda-1预处理通过诱导自噬保护大鼠肝脏免受缺血/再灌注损伤

肝缺血/再灌注损伤（HIRI）是一个复杂的病理生理过程，常导致不良的临床预后。临床上，缓解HIRI的有效手段有限。本研究旨在探讨线粒体乙醛脱氢酶2（ALDH2）激活剂Alda-1是否对HIRI具有保护作用，并研究其保护作用的潜在机制。在部分（70%）肝脏温缺血前30分钟，Sprague-Dawley大鼠给予Alda-1或ALDH2抑制剂大豆苷元处理以诱导HIRI。48只大鼠随机分为四组：假手术组、缺血损伤（IR）组、IR-Alda-1组和IR-大豆苷元组。再灌注6和24小时后，收集血清和肝组织样本并储存以备进一步实验。使用丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和HE染色评估肝损伤。使用western blotting和逆转录定量PCR检测相关蛋白和mRNA的表达。使用TUNEL染色观察肝细胞凋亡。使用透射电子显微镜检测线粒体损伤。Alda-1预处理改善了HIRI诱导的肝功能损伤并减轻了组织学病变。Alda-1还提高了HIRI后ALDH2活性。此外，Alda-1预处理减少了毒性醛4-羟基壬烯醛的积累，降低了活性氧和丙二醛的产生，逆转了肝线粒体损伤，减轻了肝细胞凋亡，抑制了HIRI诱导的炎症反应，包括高迁移率族蛋白B1/Toll样受体4信号。Alda-1还通过上调自噬相关蛋白7和Rab7，增加微管相关蛋白1轻链3αII/I比值，抑制p62表达来诱导自噬。ALDH2诱导的自噬依赖于AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号通路的激活。总之，本研究发现Alda-1可能通过AKT/mTOR和AMPK信号通路诱导自噬，从而保护肝脏免受HIRI诱导的损伤，包括肝酶损伤、乙醛积累、氧化应激、肝细胞凋亡和炎症。因此，ALDH2可能成为HIRI临床治疗的潜在药物靶点。