通过综合生物信息学分析和实验验证鉴定二硫化物死亡相关基因G6PD作为胰腺导管腺癌的潜在生物标志物和治疗靶点

背景：胰腺腺癌（PAAD）是一种高度致命的消化系统肿瘤，五年生存率低，治疗效果有限，亟需新的治疗靶点。二硫化物死亡（一种新型细胞死亡机制）在肿瘤治疗中显示出前景。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）是二硫化物死亡的关键基因，调控抗氧化防御、生物合成和代谢。本研究通过生物信息学和体外实验探讨G6PD在PAAD中的作用及其治疗潜力。方法：我们利用多个公共数据库的数据矩阵分析了G6PD在PAAD中的表达及其与临床特征的相关性。同时，我们评估了G6PD表达与免疫微环境和免疫治疗的相关性。最后，GO/KEGG富集分析确定了与G6PD相关的生物学过程，体外实验初步确定了G6PD作为PAAD中二硫化物死亡激活靶点的潜力。结果：G6PD在PAAD中过表达，并与临床分期、组织学分级和预后相关。它与免疫细胞类型、调节基因、MHC分子和趋化因子呈正相关，提示G6PD表达与PAAD中的免疫细胞浸润评分和免疫调节特征相关。GO/KEGG分析将G6PD与磷酸戊糖途径、谷胱甘肽和NADPH代谢联系起来，强调其在氧化还原稳态和代谢重编程中的作用。G6PD抑制剂RRx-001通过减少NADPH生成、抑制胱氨酸摄取并促进F-肌动蛋白收缩和聚集，在PAAD细胞系SW1990中诱导类二硫化物死亡特征。结论：我们的研究揭示了G6PD在PAAD中的关键作用。G6PD高表达与PAAD患者不良临床病理特征和预后不良以及特定的肿瘤免疫微环境特征密切相关。G6PD抑制剂RRx-001可在PAAD细胞中诱导类二硫化物死亡特征，表明G6PD作为治疗靶点的潜力，并为PAAD的精准治疗提供了新思路。