莪术醇通过xCT/GPX4通路抑制足细胞铁死亡改善糖尿病肾病

背景：糖尿病肾病是糖尿病的主要并发症，构成重大的公共卫生挑战。铁死亡已被认为是加重糖尿病肾病进展的关键病理因素。虽然先前的研究已证明莪术醇（Cur）的抗铁死亡作用，但其在治疗糖尿病肾病方面的治疗潜力及潜在机制尚未完全阐明。方法：为研究此问题，我们建立了高糖诱导的MPC-5细胞损伤模型。首先，我们确定了莪术醇的安全浓度范围。使用Western blot（WB）分析和转录组测序，我们评估了目标蛋白和调控通路，并系统测量了铁死亡相关生物标志物。为进一步探讨Cur对铁死亡的影响，我们将体外模型与铁死亡抑制剂Fer-1和激活剂RLS3共处理，使用WB和转录组方法分析关键通路。此外，我们建立了糖尿病肾病（DKD）小鼠模型，以评估Cur对肾功能指标（包括血清肌酐、尿素氮和24小时尿蛋白水平）的影响。评估了肾脏病理变化和分子标志物，并通过WB分析验证了核心通路机制。结果：在体外实验中，Cur通过下调TRF和NCOA4减少铁沉积和总铁含量。它还抑制了ACSL4介导的脂质过氧化，导致ROS、MDA和4-HNE水平降低。此外，Cur上调了SLC3A2、SLC7A11和GPX4的表达，从而恢复GSH-GPX4抗氧化系统。在体内，Cur通过xCT/GPX4信号通路改善了DKD小鼠的肾功能并减轻了肾损伤。这些发现表明，Cur通过xCT/GPX4通路减轻铁死亡，最终延缓糖尿病肾病的进展。结论：我们的体内和体外实验表明，Cur对DKD具有治疗潜力。机制上，Cur通过调节xCT/GPX4通路保护足细胞免受铁死亡。