急性髓系白血病的多组学分型指导药物组合以克服维奈克拉耐药

目的：急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性血液恶性肿瘤。传统的风险分层无法预测患者对维奈克拉等靶向治疗的反应，阻碍了精准医学和克服耐药策略的发展。方法：我们建立了一个整合mRNA/lncRNA表达、DNA甲基化、拷贝数变异和体细胞突变数据的多组学框架。利用九种互补聚类算法，我们在发现队列中识别了分子亚型，并在独立外部队列中进行了验证。多组学分型随后指导了对高风险亚型特异性维奈克拉增敏剂的筛选，并通过体内外实验验证了候选药物的疗效。结果：我们识别了三个具有独特临床特征的分子学上不同的AML亚型，并在独立外部队列中验证了该分型。Cluster 2预后最好，而Cluster 3以高TP53突变频率和显著免疫浸润为特征，预后最差且对维奈克拉表现出显著耐药。多组学指导的药物筛选揭示，Cluster 3对Elesclomol和临床可用的蛋白酶体抑制剂硼替佐米均表现出特别的敏感性。通过全面的体内外验证，我们证明这两种药物均能显著增强维奈克拉的治疗效果。特别具有转化意义的是，维奈克拉-硼替佐米联合方案利用了一种具有成熟安全性的药物，为近期临床转化提供了一个易于实施的策略。结论：我们的研究建立了一个新颖的多组学分型系统，为研究生物学异质性、阐明耐药机制和制定有效的联合策略以实现AML个性化治疗提供了坚实基础。