SDF2L1调节oxLDL诱导的心肌梗死和肺癌中的内质网应激、蛋白质聚集和O-甘露糖化

氧化低密度脂蛋白（oxLDL）由LDL氧化修饰形成，通过内质网应激、炎症和蛋白质聚集驱动心血管疾病和癌症的发病机制。基质衍生因子2样1（SDF2L1）是一种内质网驻留伴侣蛋白，可能调节这些过程，但其在oxLDL相关病理中的作用仍不清楚。我们分析了人类心肌梗死（MI）和肺癌组织的空间转录组数据集。在体外，我们在EA.hy926内皮细胞和A549肺上皮细胞中建立了稳定的SDF2L1敲低（KD）或过表达（OE）模型，并用oxLDL（10 μg/mL，48小时）处理。在体内，我们通过CRISPR-Cas9产生了全球Sdf2l1敲除（Sdf2l1−/−）小鼠，并给予oxLDL（1.4 mg/kg静脉注射，7天）。评估包括蛋白质印迹检测内质网应激标志物、qPCR检测炎症基因、PROTEOSTAT检测蛋白质聚集体、ELISA检测O-甘露糖转移酶水平，以及LC–MS/MS糖蛋白组学检测O-甘露糖化谱。空间转录组学显示，MI缺血区和肺癌组织中SDF2L1升高，与ATF6（内质网应激）和OLR1（oxLDL受体）相关。在细胞中，SDF2L1 KD和OE均矛盾地加剧了oxLDL诱导的内质网应激（p-PERK、p-IRE1α、spliced XBP1、cleaved ATF6升高）、炎症（NF-κB、IL-6、NLRP3上调）和蛋白质聚集。Sdf2l1−/−小鼠表现出加剧的oxLDL诱导的内质网应激、炎症细胞因子（Il-1β、Il-6、Tnf）、组织病理学改变（黏液变性、浸润）和早期疾病生物标志物（例如，MI的Slc7a7，肺癌的Kras）。机制上，SDF2L1水平正向调节O-甘露糖转移酶含量；Sdf2l1缺乏减少这些酶并改变蛋白质O-甘露糖化，在体内增加TLR4和MCM8修饰/蛋白水平，而OE在体外降低它们。SDF2L1在oxLDL反应中发挥复杂的调节作用，将内质网应激、蛋白质聚集和O-甘露糖化与MI和肺癌联系起来。最佳的SDF2L1水平维持稳态；偏离促进病理，将SDF2L1定位为oxLDL驱动疾病的潜在生物标志物和治疗靶点。