化疗诱导的衰老鼻咽癌细胞通过mtDNA-cGAS-STING通路上调EBI3，抑制NK细胞介导的抗肿瘤免疫

化疗是提高鼻咽癌（NPC）患者5年生存率的重要手段之一，常用化疗药物包括顺铂和吉西他滨。既往研究表明，化疗可诱导部分肿瘤细胞呈现衰老表型，从而改变肿瘤微环境，使其向肿瘤免疫抑制和肿瘤复发方向发展。然而，化疗在鼻咽癌细胞衰老中的作用及详细机制尚不清楚，需要进一步深入研究。本研究聚焦于顺铂诱导的细胞衰老（化疗诱导衰老的主要形式）在鼻咽癌进展中的机制。我们的研究发现，顺铂诱导肿瘤细胞衰老，上调EBI3表达，并促进IL-35的异常分泌以介导肿瘤免疫逃逸。具体而言，衰老的鼻咽癌细胞因线粒体损伤释放mtDNA，进而激活cGAS-STING信号通路。该通路的激活诱导NF-κB p65核转位，直接结合EBI3启动子并显著上调EBI3表达。随后，EBI3与p35亚基结合形成IL-35，通过IL-12Rβ2/GP130受体激活NK细胞的JAK-STAT1通路，诱导抑制性受体NKG2A上调，从而削弱NK细胞的抗肿瘤功能。本研究首次揭示了化疗诱导的衰老细胞（以顺铂诱导的衰老细胞为代表）通过EBI3/IL-35轴调节NK细胞抗肿瘤功能的新分子机制，并确定EBI3是参与化疗诱导衰老介导的鼻咽癌免疫抑制的关键分子靶点，为开发针对鼻咽癌的靶向免疫治疗策略提供了重要的实验依据。