小胶质细胞NLRP3依赖性焦亡通过释放IL-1β抑制成年海马神经发生，促进糖尿病脑病认知功能障碍

糖尿病脑病（DE）是糖尿病常见的并发症，可导致认知功能障碍，目前尚无有效治疗方法。在糖尿病患者中，成年海马神经发生（AHN）减少是认知障碍的高危因素，这可能与小胶质细胞引起的神经炎症有关。在本研究中，我们建立了DE小鼠模型，并进行了小胶质细胞和神经干细胞的体外培养。我们的研究表明，与DE相关的高血糖损害AHN，并诱导小胶质细胞NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）依赖性焦亡。进一步研究发现，小胶质细胞NLRP3的上调促进焦亡关键效应分子Gasdermin D（GSDMD）的活化以及caspase-1对pro-IL-1β的切割，加剧焦亡并诱导IL-1β释放，这可能导致AHN受损和随后的认知功能障碍。相反，下调小胶质细胞NLRP3可抑制caspase-1活化和焦亡，减少IL-1β释放，改善AHN，并挽救DE小鼠模型的认知缺陷。这些发现表明，靶向小胶质细胞NLRP3炎症小体介导的焦亡可能是治疗DE的重要潜在治疗靶点。