脂肪生成转分化将高EMT的PDAC细胞重编程为有丝分裂后的脂肪细胞样状态并限制转移

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种以高上皮-间质转化（EMT）基线为特征的致命恶性肿瘤。EMT与增强的细胞可塑性相关，并有助于肿瘤适应和演化。EMT程序促进PDAC的侵袭、转移和治疗抵抗，但直接靶向EMT的临床获益有限。利用细胞可塑性并将恶性细胞命运重定向的转分化疗法提供了一种超越通路抑制的正交方法。为了验证转分化在上皮恶性肿瘤（如PDAC）中的可行性，我们在七种人PDAC细胞系中应用了脂肪生成方案，并鉴定出AsPC-1具有增强的脂肪细胞特征（细胞内脂滴积累、脂联素、CEBPA、PPARG、FABP4表达升高）。AsPC-1被转化为脂肪细胞样、有丝分裂后的细胞，具有脂代谢（脂联素分泌和脂肪分解增强）和表型重编程（增殖抑制、G1细胞周期阻滞和EMT关键转录因子下调）。多组学显示诱导的AsPC-1细胞发生全局染色质压缩和EMT及转移程序的转录组范围抑制，MMPs和TGF-β被抑制，表明转移潜能降低。因此，我们通过小鼠原位和肝转移模型进一步评估了临床转化的可能性，发现脂肪生成诱导减少了原位肿瘤负担并减缓了转移进展。体内脂肪细胞样表型在诱导药物撤除后持续一个月观察期。本研究为EMT高的PDAC建立了一种可塑性导向的“转化而非杀死”策略，提示未来研究探索合理联合（例如转分化疗法联合靶向或免疫疗法）以利用谱系转化的潜力。