STUB1通过泛素化和FOXM1介导的转录抑制双重机制下调TOP2A，抑制乳腺癌生长并增强化疗敏感性。

背景：DNA拓扑异构酶IIα（TOP2A）对于维持基因组稳定性至关重要，并且是基因毒性化疗药物的重要靶点。STIP1同源性和U-box包含蛋白1（STUB1）是一种含有U-box的E3泛素连接酶，参与特定致癌蛋白的降解。本研究探讨了STUB1对TOP2A的潜在调控功能，并探讨了其功能意义。方法：通过免疫共沉淀、谷胱甘肽S-转移酶（GST）pull-down和免疫荧光实验鉴定STUB1与TOP2A之间的相互作用。通过放线菌酮（CHX）脉冲追踪实验、体内和体外泛素化实验、定量RT-PCR、染色质免疫沉淀（CHIP）和荧光素酶实验来确定STUB1如何与TOP2A相互作用。此外，进行了TOP2A催化活性、集落形成、WST-1和流式细胞术实验，并进一步开发了异种移植模型，以探讨STUB1是否能下调TOP2A的催化活性、减少乳腺癌的生长并增加其对阿霉素的敏感性。此外，进行免疫组织化学染色以评估STUB1和TOP2A的表达水平，以及它们在乳腺癌患者中新辅助化疗疗效中的预测作用。结果：STUB1促进了TOP2A向细胞质的转位，通过增加泛素化和降解来下调其表达。FOXM1是STUB1的另一个底物，作为TOP2A的转录因子，在转录水平上参与了STUB1介导的TOP2A下调。STUB1抑制了TOP2A的活性，减少了癌细胞的增殖，增加了阿霉素诱导的凋亡，并促进了细胞周期阻滞。在乳腺癌异种移植模型中，STUB1抑制了肿瘤生长并提高了阿霉素敏感性。在接受EC-T化疗的乳腺癌患者中发现FOXM1和TOP2A表达呈正相关，两者均与STUB1呈负相关，STUB1的高表达与病理完全缓解（pCR）率的提高相关。通过单因素和多因素分析，STUB1被评估为pCR的独立预测因子。结论：本研究提出了STUB1在下调TOP2A中的新功能，这直接增强了化疗敏感性。