3353例汉族儿童非综合征性听力损失基因突变图谱

背景：基因诊断在提高儿童听力损失的识别和临床管理中发挥关键作用，最终改善生理结果和社会情感发展。作为以显著遗传异质性为特征的最常见感觉障碍之一，听力损失需要实施高效的诊断方法，以指导针对性的临床干预和个性化护理策略。方法：本研究招募了3353名非综合征性听力损失的汉族儿童，包括598例有家族史的多发家系病例。我们采用SNPscan、靶向panel测序（TPS）和全外显子组测序（WES）来描绘突变图谱。结果：采用分层基因组检测策略，我们对所有3353名参与者进行了SNPscan检测，对675例进行了TPS检测，对204例多发家系病例进行了WES检测。在该队列中，我们实现了总体诊断率为48.3%（1620/3353）。我们的分析在24个基因中鉴定出87个既往未报道的变异，包括一个与Mondini畸形和扩大的前庭导水管相关的de novo FOXI1突变（c.479_481del），并通过敲入小鼠模型进行了验证。此外，我们发现NEU4作为与听力损失相关的候选基因，敲除小鼠和细胞模型证明了其通过破坏神经氨酸酶活性和轴突发育在听觉功能障碍中的作用。这些发现丰富了耳聋相关基因谱，并为听力损失的诊断提供了新的理论基础。解读：这项研究不仅扩展了听力损失的遗传谱系，还强调了先进测序技术在指导精准治疗和早期综合征监测中的临床应用价值。该研究提供了汉族人群听力损失相关致病变异遗传图谱的详细特征，这将有助于设计经济有效的遗传筛查方案，并为全球理解听力损失遗传学提供有价值的见解。资金：本研究由国家自然科学基金重点项目、国家重点研发计划、国家自然科学基金和山东省自然科学基金重大基础研究项目资助。