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下调的RTN3通过稳定DHCR7诱导胆固醇依赖性肿瘤进展及甲状腺癌对MEK抑制剂不敏感
Declined RTN3 stabilizes DHCR7 to induce cholesterol-dependent tumor progression and MEK inhibitors insensitivity in thyroid cancer.
实验完整度
高包含临床样本IHC、TCGA数据分析、细胞功能实验、蛋白质互作与泛素化机制验证、体内异种移植瘤模型及药物联合治疗实验等多个独立证据层级。
摘要
甲状腺癌进展和治疗耐药的潜在机制在临床实践中仍是一个未解决的问题。内质网(ER)蛋白调节细胞生物合成并介导肿瘤进展，其中Reticulon 3 (RTN3)已被证实在癌症中发挥重要作用。然而，其在甲状腺癌中的作用尚未明确。同时，胆固醇被发现有助于许多肿瘤的增殖和耐药。由于内质网是胆固醇合成的主要场所，我们旨在研究RTN3如何调节胆固醇浓度并影响甲状腺癌的肿瘤进展和对MEK抑制剂的敏感性。本研究发现RTN3在甲状腺癌中低表达，并与不良预后和对MEK抑制剂不敏感相关。它与胆固醇合成酶DHCR7结合并促进其泛素化。RTN3下调导致DHCR7稳定化并升高胆固醇浓度，激活EGFR/ERK通路，促进甲状腺癌进展，这可通过HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀挽救。我们将RTN3确定为肿瘤抑制因子和对MEK抑制剂敏感性的生物标志物，并验证了胆固醇在耐药中的作用。他汀类药物的联合使用为对MEK抑制剂耐药的患者提供了一种新的治疗方法。