ALKBH5通过PD-L1调控促进急性髓系白血病发展和免疫逃逸

背景：急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的恶性血液肿瘤，其发生与发展与免疫逃逸密切相关。程序性死亡配体1（PD-L1）是介导肿瘤免疫逃逸的关键分子，但其在AML中的调控机制尚未完全阐明。m6A去甲基化酶ALKBH5在包括AML在内的多种癌症中高表达，并促进疾病进展，但其在调节AML中PD-L1轴和免疫微环境中的具体作用仍不清楚。方法：我们通过整合BloodSpot、GEO和TCGA数据库分析了ALKBH5在AML中的表达和预后意义，并进行了功能富集和免疫浸润分析。收集了77名初诊AML患者和13名健康对照的骨髓样本进行RT-qPCR验证，并评估了其与临床特征和PD-L1表达的相关性。构建了ALKBH5稳定敲低的AML细胞系（THP-1和MOLM-13），以评估细胞增殖、迁移和PD-L1表达。使用AML细胞和活化PBMC共培养系统评估T细胞抗肿瘤效果。结果：生物信息学分析显示，ALKBH5在AML中显著过表达，并与不良预后和免疫相关信号通路的富集相关。临床样本检测进一步证实AML患者中ALKBH5水平升高，且与原始细胞比例增加和PD-L1表达呈正相关。体外实验表明，ALKBH5敲低显著抑制AML细胞增殖和迁移，同时降低PD-L1蛋白水平而不影响其mRNA表达，表明其通过转录后机制调控PD-L1。共培养实验显示，ALKBH5敲低增强了CD8+ T细胞的比例以及IFN-γ/TNF-α的分泌，并降低了AML细胞的存活率。结论：ALKBH5可能通过上调PD-L1和调节T细胞功能促进AML进展和免疫逃逸，这为开发新型AML免疫治疗策略和筛选提供了理论基础。