DKK1/SMDT1参与腹主动脉瘤细胞模型中血管紧张素II诱导的人平滑肌细胞线粒体损伤

腹主动脉瘤（AAA）是一种致命的血管疾病，细胞凋亡和炎症参与其中。然而，与主动脉状态相关的调节因素仍不清楚；因此，更深入地了解参与AAA病理过程的细胞类型和信号通路是开发药物治疗的关键。本研究旨在探讨dickkopf-1（DKK1）在血管紧张素（Ang）II刺激的人平滑肌细胞（HSMCs）中的作用，并阐明DKK1的潜在下游靶点和相关病理机制。HSMCs用Ang II（1 µM）刺激24小时；结果，DKK1蛋白表达上调了4.26倍，同时观察到IL-1β、GRP-94和GRP-78的mRNA表达水平增加，表明线粒体和内质网应激。通过小干扰RNA沉默DKK1可降低其表达，并通过逆转录定量PCR验证。对四组进行RNA测序：阴性对照（NC）、siDKK1、NC-Ang II和siDKK1-Ang II。通过DESeq2鉴定差异表达基因（DEGs），Venn分析显示1,332个共表达的DEGs，富集于包括“内质网中的蛋白质加工”在内的通路。稳健秩聚合优先排序了关键基因，特别是单次跨膜蛋白含天冬氨酸富集尾1（SMDT1），一种线粒体钙调节因子。Ang II刺激使SMDT1的mRNA上调2.78倍，而DKK1沉默使其逆转0.37倍。功能富集将DEGs与病毒反应、细胞外基质和细胞因子通路相关联。通过STRING分析蛋白质-蛋白质相互作用网络突出基因簇。总之，本研究探讨了DKK1在Ang II诱导的HSMCs线粒体功能障碍中的作用。据我们所知，本研究首次证明DKK1/SMDT1介导了Ang II诱导的HSMCs线粒体损伤，表明该通路是一个潜在机制。因此，结果表明DKK1可作为预防AAA的治疗靶点。