调控小胶质细胞NLRP3炎症小体的新机制：FMR1介导NLRP3 mRNA稳定性

背景：NLRP3炎症小体驱动慢性炎症并参与多发性硬化（MS）的发病机制。本研究旨在阐明脂多糖（LPS）刺激下小胶质细胞中控制NLRP3表达的新型转录后调控机制。方法：建立MS的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型，并分为四组：Sham、EAE、EAE+Lv-con（对照慢病毒）和EAE+Lv-FMR1（FMR1过表达慢病毒）。用LPS和三磷酸腺苷（ATP）刺激BV2小胶质细胞。通过qPCR、western blot、免疫荧光和免疫组化评估mRNA和蛋白水平。使用商业试剂盒定量caspase-1活性和IL-1β/IL-18水平。通过RNA pull-down结合质谱法鉴定与NLRP3 mRNA相互作用的RNA结合蛋白（RBPs）。使用放线菌素D分析NLRP3 mRNA稳定性。结果：在EAE小鼠脊髓和LPS/ATP刺激的BV2细胞中确认了NLRP3炎症小体激活。与EAE+Lv-con对照组相比，EAE小鼠中慢病毒介导的FMR1过表达减弱了小胶质细胞激活（IBA-1降低）并降低了NLRP3表达。免疫组化证实EAE+Lv-FMR1组caspase-1沉积减少。机制上，FMR1直接与LPS/ATP处理的BV2细胞中NLRP3 mRNA的3'非翻译区（3'UTR）相互作用，导致mRNA不稳定，从而抑制NLRP3蛋白表达。功能上，FMR1通过下调NLRP3抑制NLRP3炎症小体激活。结论：FMR1通过使NLRP3 mRNA不稳定，在EAE小鼠和小胶质细胞模型中抑制NLRP3炎症小体激活。这表明FMR1通过双重调节神经炎症和NLRP3驱动的病理，具有治疗MS的潜力。