依布硒啉，一种针对假结核耶尔森菌感染的有前景的宿主导向治疗选择

背景：作为一种常见的食源性人畜共患病原体，假结核耶尔森菌（Y. pseudotuberculosis）可导致动物和人类的严重健康问题。目前，治疗选择十分有限。本研究评估了依布硒啉（EbSe）的药理特性及其作为抗假结核耶尔森菌感染的宿主导向治疗（HDT）的潜力。EbSe已在临床环境中显示出有效性和安全性，特别是针对革兰氏阳性菌，其药理特性和临床应用已证实；然而，其对革兰氏阴性菌的效果仍不清楚。方法：为系统阐明EbSe疗效的机制，建立了由假结核耶尔森菌诱导的急性胃肠炎小鼠体内模型和体外巨噬细胞-细菌相互作用模型。监测小鼠存活率和生物发光成像分析揭示了EbSe抗假结核耶尔森菌感染的能力。流式细胞术表征了腹膜巨噬细胞极化类型和体外极化类型。转录组分析鉴定了假结核耶尔森菌感染后巨噬细胞中差异表达的mRNA，并通过实时定量PCR（RT-qPCR）验证。使用CCK-8法和碘化丙啶（PI）染色评估细胞死亡，并通过透射电子显微镜（TEM）进行形态学观察补充。通过Cytation 5成像和荧光定量对胞内细菌进行定量。通过流式细胞术测量细胞活性氧（ROS）产生，而谷胱甘肽（GSH）含量使用微量还原GSH检测试剂盒测定。通过5,5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸)（DTNB）法评估细胞内硫氧还蛋白还原酶1（Txnrd1）活性，蛋白质表达水平通过Western blot检测。结果与讨论：EbSe提高了胃肠炎小鼠的总生存率并减少了细菌载量。发现EbSe调节巨噬细胞极化，抑制凋亡和过度炎症，详见巨噬细胞功能及其在炎症反应中的作用。此外，EbSe已被证明通过增强抗氧化防御来保护Raw264.7细胞免受假结核耶尔森菌诱导的死亡。这通过细胞内活性氧水平降低、谷胱甘肽浓度升高以及硫氧还蛋白还原酶1活性增加得以证实。总之，这些发现表明，EbSe增强了宿主对假结核耶尔森菌感染的抵抗力，可能通过免疫调节作用而非针对革兰氏阴性菌的直接抗菌活性。